Структурная основа для расширения масштабов борьбы с ВИЧ

Nature Communications, том 14, номер статьи: 2782 (2023) Цитировать эту статью

917 Доступов

9 Альтметрика

Подробности о метриках

Созревание аффинности антител обеспечивает адаптивный иммунный ответ на широкий спектр патогенов. У некоторых людей развиваются нейтрализующие антитела широкого спектра действия, способные распознавать быстро мутирующие патогены с обширным разнообразием последовательностей. Поэтому разработка вакцин против таких патогенов, как ВИЧ-1 и грипп, была сосредоточена на повторении естественного процесса созревания аффинности. Здесь мы определяем структуры антител в комплексе с оболочкой ВИЧ-1 для всех наблюдаемых членов и наследственных состояний широко нейтрализующего V3-гликана ВИЧ-1, нацеленного на клональную линию B-клеток антитела DH270. Эти структуры отслеживают развитие широты нейтрализации от немутировавшего общего предка и определяют созревание аффинности с высоким пространственным разрешением. Выяснив контакты, опосредованные ключевыми мутациями на разных стадиях развития антител, мы определили участки на границе эпитоп-паратоп, которые находятся в центре внимания оптимизации аффинности. Таким образом, наши результаты выявляют узкие места на пути к естественному созреванию аффинности и выявляют решения для них, которые послужат основой для разработки иммуногенов, направленных на выявление широкого нейтрализующего иммунного ответа путем вакцинации.

Созревание аффинности антител из генов тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина (Ig), кодируемых зародышевой линией, включает итеративные циклы соматической гипермутации и отбора с последующей экспансией и дифференцировкой В-клеток, что в конечном итоге приводит к нейтрализации патогена1. Появление высокопроизводительного секвенирования нового поколения и методов отслеживания развития антител позволило тщательно контролировать процесс созревания аффинности2,3. Обширные структурные исследования самих антител или антител, контактирующих с родственным антигеном, показали, что усиление аффинности включает приобретение мутаций, которые улучшают контакты антитело-антиген, комплементарность формы, жесткость паратопа и конформацию антитела2,4,5,6,7, 8. Созревание также предполагает независимую от аффинности диверсификацию, которая в совокупности приводит к широкому спектру потенциальных решений проблемы оптимизации аффинности4,9. Антитела с широтой нейтрализации могут эффективно связываться с целевым антигеном, несмотря на вариабельность последовательностей, и являются основной мишенью для разработки вакцин против таких патогенов, как ВИЧ-1, грипп, SARS-CoV-2 и другие человеческие коронавирусы10,11,12.

В то время как инфекции гриппа и атипичной пневмонии обычно излечиваются в течение относительно короткого времени после заражения, ВИЧ-1 представляет собой хроническую инфекцию, интегрирующую геном, и созревание антител, приводящее к образованию широконейтрализующих антител (bnAbs), происходит только в течение нескольких лет. Определение путей созревания антител для стратегического информирования о разработке иммуногенов и обеспечения возможности ускорения этого процесса посредством вакцинации является основной целью текущих усилий по созданию вакцины против ВИЧ-113. У людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), были выделены широко нейтрализующие антитела, которые служат основой для многих стратегий вакцинации, направленных на индуцирование bnAbs14. Для разработки bnAb, направленных на ВИЧ-1, обычно требуется определенный набор специфически расположенных мутаций в парах Ig тяжелой/легкой цепи, которые должны возникнуть в клоне антитела, что представляет собой сложную задачу в разработке иммуногенов, направленных на повторение разработки bnAb. Это усугубляется редкими особенностями bnAb ВИЧ-1, включая обширные соматические мутации, третьи области, определяющие комплементарность длинных тяжелых цепей (HCDR3), вставки и делеции Ig, ограниченное использование генов зародышевой линии и обогащение мутациями с низкой вероятностью15,16,17. Поэтому детальное понимание этапов созревания аффинности, ведущих к развитию bnAb, включая различение приобретенных мутаций, которые приводят к желаемому ответу bnAb, по сравнению с теми, которые завершаются менее продуктивными нецелевыми ответами, важно для идентификации детерминант В-клеток bnAb созревших по аффинности. выбор рецептора (BCR).